BTK介導Tfh分化促進自身免疫反應的發生

在自體免疫病（比如系統性紅斑狼瘡）的發病過程中，B細胞的穩態失衡是重要的病理學標志。患者的血清中會出現大量針對自體細胞核抗原物質的抗體，這些抗體會沉積在關節，眼睛，皮膚，肺臟以及腎臟中，從而引發炎癥反應。此前的研究發現B細胞內部的信號發生紊亂足以導致自體免疫疾病的發生，但這種病變后的B細胞是如何導致自體免疫反應的，這背后的機制并不清楚。另一方面，研究發現Tfh細胞能夠在淋巴結生發中心（germinal center）中促進B細胞的活化，從而導致自體免疫反應的發生。

Bruton’s tyrosine kinase （BTK）是BCR信號下游的激酶，BTK在小鼠B細胞中的過表達能夠引發小鼠產生自身免疫反應。然而，在B細胞之外，BTK還參與了許多其它受體的信號轉導，而且BTK的抑制能夠導致T細胞的激活受到影響。

為了搞清楚BTK在自體免疫反應過程中是如何對T細胞產生影響的，來自荷蘭Erasmus MC大學的Rudi W. Hendriks課題組進行了深入研究，相關結果發表在zui近一期的《Journal of Immunology》雜志上。

首先，作者利用B細胞特異性過表達BTK的小鼠進行研究。他們發現這部分小鼠的脾臟以及骨髓中的B細胞數量以及淋巴結中生發中心的數量明顯高于野生型小鼠。另外，轉基因小鼠B細胞表達特定細胞因子的水平也高于對照組。相比之下，轉基因小鼠體內的記憶B細胞ICOSL的表達量明顯低于對照組，這意味著這部分細胞與T細胞進行過接觸。以上實驗證明BTK的過表達能夠增強B細胞與T細胞的接觸。

之后，作者發現轉基因小鼠體內T細胞的水平與激活能力也明顯高于對照組，而且Tfh細胞的數量也有明顯上升，這說明BTK在B細胞中的過表達能夠引發Tfh細胞的分化。之后，作者通過向小鼠接種抗原并觀察其T細胞的增殖情況，體內實驗證明了上述結論。

為了搞清楚是否T細胞參與調節了BTK過表達小鼠的自體免疫反應，作者將這一小鼠與CD40L（T細胞表面分子，參與T-B細胞相互作用以及生發中心的形成）缺失突變的小鼠進行雜交，拿到了雙突變小鼠。通過實驗，作者發現這部分小鼠不再具有上述Tfh細胞分化的表型，即證明了BTK在B細胞中的過表達會通過B-T細胞接觸，引發Tfh細胞的分化。此外，這類雙突變小鼠中也沒有觀察到GCB（生發中心B細胞）、漿細胞以及記憶B細胞的存在，自身抗體也從IgG向IgM開始轉變。

綜上，作者證明了BTK的過表達能夠通過引發Tfh細胞的分化進而導致B細胞的成熟與活化，進而導致自身免疫反應的發生。