抗體工程藥物的發展歷程及種類

zui近，小編想了解一些關于抗體偶聯藥物和融合蛋白藥物的區別，偶然的機會找到了甄永蘇、邵榮光主編的《抗體工程藥物》一書。現將其中關于抗體工程藥物的發展由來與大家分享，已理清抗體藥物的來龍去脈。

1、抗體作為治療劑

抗體是一種由抗原誘導、淋巴細胞（漿細胞）合成與分泌的、具有特殊氨基酸序列的免疫球蛋白分子?？贵w可與細菌、病毒或毒素等抗原結合，通過下列3種或其中一種方式中和與除去有害物質：一是直接使抗原失去活性；二是使免疫效應細胞將其吞噬并加以破壞；三是使抗原表面弱化從而易于受補體破壞?？贵w作為治療劑的研究已經歷了一個世紀。Ehrlich提出的側鏈學說為免疫學與免疫療法奠定了基礎。他認為，細胞的表面具有特異性受體分子（或稱側鏈），這些側鏈僅與毒素分子中特定的基團結合；如果細胞與毒素結合后能存活下來，將會產生過量的側鏈，部分的側鏈釋放至血液中，即為抗毒素，這就是現在所稱的抗體。Ehrlich研究利用有機砷化合物治療梅毒，在化學療法領域引入了“魔彈”一詞，更強化了特異性療法的策略與目標。早在1895年，Hericourt和Richet報告將癌細胞注入動物體內，取其產生的抗血清，用于治療癌癥病人，患者癥狀得到明顯改善。在20世紀初期，不少研究者重復上述試驗，未能得到確定的療效，有時甚至產生嚴重的毒副反應。后來的研究發現，抗血清含有為數眾多的各種不同抗體的混合物，這些抗體分別針對癌細胞表面不同的抗原，而這些抗原同時也存在于正常組織細胞，因此，抗體與正常組織的交叉反應可能導致嚴重的后果。長期以來，抗血清用于中和外源性毒素如蛇毒等有效，但未能應用于腫瘤和其他疾病的治療。

2、單克隆抗體

1975年Köhler和Milstein報告用B淋巴細胞雜交瘤技術制備單克隆抗體（monoclonal antibody, MAb），單克隆抗體的特異性高，性質均一，易于大量生產。通過細胞工程可以在體外定向地制備各種各樣的單克隆抗體，這在抗體生產中是具有劃時代意義的進展。而特別重要的是單克隆抗體對相應抗原具有高度的特異性以及抗體分子的均質性，可大大降低在體內與正常組織的交叉反應，為利用抗體治療疾病，特別是治療腫瘤帶來了新的希望。當時有人稱之為“魔彈”，期望單克隆抗體可以靶向攻擊致病細胞或病原體而不產生毒副作用。近20年來，單克隆抗體在疾病診斷方面得到廣泛應用，在疾病治療方面盡管遇到不少障礙，仍取得突破性的進展。為便于區別，此前以抗原免疫動物獲得抗血清途徑制備的抗體則稱為多克隆抗體（polyclonal antibody），或稱常規抗體（conventional antibody）。

3、基因工程抗體

由于用B淋巴細胞雜交瘤技術制備的單克隆抗體多為鼠源性，在人體可引起人抗鼠抗體（HAMA）反應，限制了單克隆抗體作為治療劑在人體內的應用。為克服鼠源性單克隆抗體的異源性反應，在20世紀80年代中期研究者探索以基因工程方法改造鼠源性單克隆抗體，制備人源化抗體（humanized antibody），如將鼠源Ig的可變區與人Ig的恒定區拼接而成的嵌合抗體或將鼠Ig可變區的CDR區置換到人Ig中所構成的改形抗體。同時，考慮到用完整抗體治療實體性腫瘤，其分子過大，難以穿透細胞外間隙進入腫瘤深部，因而采用基因工程方法使抗體分子小型化，如單鏈抗體（scFv），diabody，minibody等?？贵w庫技術的建立和發展，可通過基因工程方法在原核細胞體系直接克隆到特異性抗體的基因，大大促進了新型基因工程抗體的制備與研究開發，以細胞工程技術和基因工程技術為主體的抗體工程已成為促進抗體藥物發展的關鍵性技術（如下表）。

4、免疫偶聯物與融合蛋白

抗體的分子結構與功能具有兩重性，一是與抗原的特異性結合，由可變區完成；二是與抗原結合后激發的效應功能，由恒定區完成。為了提高抗體藥物特別是治療腫瘤抗體藥物的效應功能，加強其對腫瘤細胞的殺傷作用，人們常用效應分子或稱“彈頭”物質通過化學方法與抗體連接，制成免疫偶聯物（immunoconjugate）。利用抗體的特異性，作為導向載體；利用“彈頭”殺傷腫瘤靶細胞。用作“彈頭”的物質主要有3類，即放射性核素、*藥物與毒素。這些“彈頭”物質與抗體連接，分別構成放射性免疫偶聯物、化學免疫偶聯物與免疫毒素。通過基因工程方法可以制成融合蛋白（fusion protein），融合蛋白的抗體部分一般為單鏈抗體scFv；相當于“彈頭”的部分一般為毒素片段、細胞因子或肽類藥物。

以上所述用于治療的單克隆抗體、抗體片段、基因工程改造的抗體以及免疫偶聯物均可統稱為抗體藥物（antibody-based drugs），亦稱為單克隆抗體治療劑（monoclonal antibody therapenties），抗體治療劑。此類抗體藥物通過細胞工程方法或基因工程方法或兼用兩種方法制備，亦可稱之為抗體工程藥物。

5、應用于臨床的抗體藥物

抗體藥物的研制，在生物技術藥物領域中占有突出的地位。目前處于臨床前與臨床研究階段的抗體藥物品種數量，在生物技術藥物中位居前列。研究開發中的抗體藥物品種繁多，用途廣泛，可能用于治療的疾病包括癌癥、病毒及其他傳染性疾病、心血管病以及免疫系統疾患等，其中治療癌癥者占*。目前我國已批準的診斷性單抗有31個，已有8個治療性單抗產品獲準在我國上市應用，其中5個為國外進口產品，此外還有多個治療性產品處在臨床試驗階段。已被中國SFDA批準上市的抗體藥物如下表。